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青島能源所揭示出絲狀真菌天然産物生物合成新機制
2020-01-10 | 编辑: | 【 】| | 供稿部门:微生物代谢工程研究组
    

  絲狀真菌具有強大的次級代謝産物合成能力,可以産生結構複雜多樣、具有廣泛生物活性的化合物。目前,許多絲狀真菌的次級代謝産物或其衍生物都已被開發成重要藥物應用于臨床中,包括青黴素、他汀類降血脂藥物和抗真菌藥物棘白菌素。探索絲狀真菌次級代謝産物的生物合成機制,對于進一步挖掘次級代謝産物資源和開發新型藥物具有重要意義。

  青岛能源所吕雪峰研究员带领的微生物代谢工程研究组长期从事丝状真菌天然产物生物合成研究,尤其是在土曲霉工业生产衣康酸和他汀类药物方面做了大量应用导向的代谢工程研究工作(Microb Cell Fact. 2014a, 2014b;Metab Eng. 2017; Biotechnol J. 2018;ACS Synth Biol. 2019)。与此同时,该研究组还围绕丝状真菌天然产物基因组挖掘和生物合成机制展开了系统的探索性研究,于近期在土曲霉中发现了一种复杂、新颖的丝状真菌次级代谢产物合成及调控机制,发表在Angew Chem Int Ed Engl期刊上(Angew Chem Int Ed Engl, 2020,DOI: 10.1002/anie.201915514)。

  图1. 两个独立基因簇通过多层级转录调控协同合成目标天然产物

  丝状真菌次级代谢产物合成过程中一般是由核心酶(聚酮合酶PKS、非核糖体多肽合成酶NRPS和萜烯环化酶TCs等)负责合成化合物骨架,然后由其他辅助酶进一步修饰,这些酶的编码基因通常都集中位于同一个基因簇内。该研究组基于化合物结构分析、转录组分析和体内基因敲除验证,发现由位于两个独立基因簇中的四个核心基因(1个还原型PKS、2个非还原型PKS和1个NRPS-like)共同参与负责合成一类含有6/6/6/6的稠环骨架(6/6/6/6 tetracyclic system)的新化合物azasperpyranones,这有利于增加化合物的结构复杂性和生物活性。在此基础上,进一步通过体内基因敲除和体外酶学验证,对两个基因簇进行了功能分析,系统解析了该类化合物的生物合成途径。同时,研究人员还发现这两个独立的基因簇之间虽然存在空间距离,但是存在一种由三个转录调控因子介导的多层级转录调控,这使得它们能够相互协调共同参与化合物的合成。

图2. 提出的生物合成途径

  這是首次在絲狀真菌中解析兩個獨立基因簇、四個核心基因共同合成一個次級代謝産物,也是首次發現兩個獨立基因簇在多層級的協同調控機制下共同作用。該發現對于研究絲狀真菌合成複雜化合物的生物機制具有重要意義,爲真菌次級代謝産物生物合成途徑解析和新型天然産物基因組挖掘提供了新思路。

  该研究获得国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目的支持。(文/图 黄雪年 唐慎)

  文章鏈接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201915514 

  1. Xuenian Huang#, Wei Zhang#, Shen Tang#, Suhui Wei, Xuefeng Lu*, Collaborative Biosynthesis of a Class of Bioactive Azaphilones by Two Separate Gene Clusters Containing Four PKS/NRPSs with Transcriptional Crosstalk in Fungi. Angew Chem Int Ed Engl, 2020,DOI: 10.1002/anie.201915514

  

  

 
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